抗ガン剤「塩酸イリノテカン（CPT-11またはCAMPTO）」について
マウスとヒトにおけるトポイソメラーゼＩ型の代謝機能の違い
ジョエル・ステルンナイメール
トポイソメラーゼＩ型のインヒビターである塩酸イリノテカン（CPT-11またはCAMPTO）が、マウスを使った予備実験において有望な結果を収めたということで、現在その薬を使ってヒトでの臨床試験が行なわれている。この報告の目的は、マウスでの結果をヒトにまで延長して当てはめられそうもないことに注意を喚起することにある。というのも、ヒトの場合、トポイソメラーゼＩ型と、最近発見された血管形成インヒビターであるアンジオスタチンの間には、マウスと違ってアゴニストとしての作用が予測され、その結果として、たいていの場合、ヒトにこの薬を使うと血管形成が促進されてガンが悪化することが予想されるからである。そこで、直ちにこの臨床試験を中止することを提案する。
他の公表物に記述したように（１）、タンパク質の生合成に伴って生じるスケール共鳴にはその生合成を後成的に制御するという効果があるため、個々のアミノ酸に対応する量子振動数を調べることにより、合成されるタンパク質のアミノ酸配列をもとにしてそのタンパク質のアゴニストとアンタゴニストを予測することができる。転移RNAにくっついた後のアミノ酸に附随する異なる10通りの振動数に０から９の数字を対応させると、トポイソメラーゼＩ型の初めの300個のアミノ酸と、重要な血管形成インヒビターであるアンジオスタチンとの間には、優に10を超える箇所で相同性が見られることがわかる。
ヒトDNAのトポイソメラーゼＩ型
（数字の上にカッコで示したのがマウス）
５２０４６４６４４２５４５１４７８４４４２６５６５４５６５４８５６８６５５６５５
＾＾＾＾ ・・・・ ・・・・・ ＋＋＋＋＋
５５４８５５２５６２４２５６５４２５５５６５５５５５３５６５４０２２５５６５４５
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６５４８４５５５８５５５５３８１２０４１５４５５５５５４０７２２３３５４５４５３
（１） （４） （１）
５４４０８７３３３５５４４５３４５８３８４５４４３４８５３５５４５３５４３５５５
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（１）
５５８５４５５５５４０５４５５３５４５４５４５５３３５３４４５５５５３５５５５５
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５５９５９９５５５８８３５０４５９５７４５６５０３３７１３３８５３４３５４３５７
−−− ・・・・・・・・・
８８４０５３５５４２３５１５５３１３７７１５５４４６５８３３５５４７８５４７７５
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４９８５５５３４５５５４４４３４４２５３４７３５５２５８７５１５３５１８５５５２
５５５５４５４５５５４５５４４５５８０７３４５４４６５５８４１４７５４５３３０４
７８０８０４６３５５０５４５８８４５３５４４４４４３２５４１５３３２３３３０６５
９５５３８６４４５３３９４３２９３５４４５０２４５８４５４４３２２８４５０５５４
９５５８５３１８８４５５３３４５４８４５８８５４９５２５５５５３８５８１３１４８
７４４５４１４８１０４５５５５０５３１４３３０３３２４８３５６４４４６３５４４０
（３）
５５８３３５７４７４０５４２４８８８４５３３３５５８３７５４４５４７５５４５５３
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５４４４７４８４４３０４４４５６４５４４５５０４３１５３７８３８４１２４３４５５
５４５５４３１３４５４４３１５４４２８４８１４８１３１４４３４６５８１３３５３７
５５２５５４４５３５４４１５５５５４１４１８８４４５２１５１４１５３５５４１５３
５５３３５２５５５１３５８４５５５４５５４５３５１３４８５５４５５４１４０３２５
４４８４４３８４３３１９３５５９０３３４５５４８４５３５８５５７１９１４４５１４
５４８５７
ヒトのアンジオスタチン
（トポイソメラーゼＩ型と振動数列が相同なものは数字の下に記号で示した。数字の上にカッコで示したのはマウス）
（１）
５３８４２５３５３０４０５４８８０３５２５３５４０４３３５５９２２３２３６８３８
・・・・ −−−−−
７２３１３６３２５０４５５４８３８４３４４４３５０３９３８３３４３５５８８４８３
（８） （５）
４４４５３５５５３５６３２０５４８４０５４２５３５２０４５３５１９４２５２３６１
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（６） （０）
６０８４３２５７３４５４４５５４８３８４３４８５４８３９３７３３４３４５８９５４
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３４４３８３３３３３３２２０３３８５３４５０３０５４８８０４３１３３３２０６３３
（５）
５６９２１５３３６３６４８３３５４７３３５４４４５４８３８４３４０５８１３９３６
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３３４２５３８９５８３５４３２３４２２３３２３５５４１３３１３３５４３３３３５４
・・・・・
（２）
３８６０４０５２８８０３２２３３３３０５５３５２９２２５３３６８６５５３３５４８
＋＋＋＋＋＊＊＊
（８）
３４１０４３５４８３８４３４１４５０３９３７３３４３２３８９５８３４４５５３
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これを見てわかるように、これら２つのタンパク質の間には代謝上強力なアゴニスト作用があり、その結果、トポイソメラーゼＩ型を抑制すると、アンジオスタチンにも影響が及び、血管形成の抑制が解除される。逆に、これら相同箇所の大部分（12箇所のうちの９箇所。そのうちで最も意味のある部分の下に＋、＊、〜の印をつけた）は、マウスでは消えている（アンジオスタチンでは８箇所（２）、トポイソメラーゼＩ型では５箇所、両者に共通するところでは４箇所）。そのため、マウスで観察された結果をヒトに延長して当てはめることはできない。
したがって、血管形成の別の調節ルート、つまりp53の変異によるトロンボモジュリンのルートと、血小板由来増殖因子βの変異による血小板第４因子のルートが働かなくなったときには、極めて厳しい結論が導かれる。そのため、このような臨床試験を行なう前に、少なくともガン遺伝子の分子解析を行なう必要があろう。現在の状況では、直ちに臨床試験の中止を勧める以外にできることはない。
レプチンに関する同様の考察（３）を行なった後であるだけに、こうした臨床試験を実施する前には必ず、タンパク質の生合成に伴う振動数列の相同性の検討結果を考慮する必要があることを、改めて強調しておく。
参考文献
（１）ジョエル・ステルンナメール、『スケーリング波動』、欧州研究大学（パリ）で1994年から1995年にかけて行なわれたセミナー；
『スケール共鳴によりタンパク質の生合成を後成的に制御する方法』、フランス国特許出願第92
06765号（1992年）；
『トロポニンＣの振動数列との相同性を応用した代謝機能の予測』、プレプリント（1995年）；
『タンパク質の生合成の後成的制御と、そのタンパク質のアミノ酸配列をもとにした代謝機能の予測』、プレプリント（1995年）。
（２）M. S. オレイリー他、『アンジオスタチン：血管形成と腫瘍の成長を抑制する循環内皮インヒビター』、コールド・スプリング・ハーバー・シンポジウムLIX、471ページ（1994年）；"Cell", vol. 79, p. 315 (1994)。
（３）ジョエル・ステルンナメール、『ヒトとマウスにおけるレプチン（ob遺伝子の産物）の代謝の違いについて』、欧州研究大学のプレプリント、1995年。