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Key Words：脳の可塑性、脳損傷、片麻痺、Constraint induced movement therapy

はじめに
　脳科学の進歩によって、脳は考えられていた以上に可塑性を備えていることがわかってきた。従来より脳損傷のリハビリテーション（以下リハビリ）では、脳には可塑性があっても極めて少ないと考えられていたため、機能障害の積極的な回復をめざすより、能力低下レベルでの代償に重点が置かれる傾向にあった。特に、脳卒中片麻痺の上肢機能については、最終的に実用にならないことが多いという理由で、早々に健側での代償を行うことがある。しかしこの１０年余りの間に、脳の可塑性を踏まえて患側上肢を積極的に治療するConstraint induced movement therapyに関する報告が急増している。この治療法は、脳の可塑性に関する新たな発見と相まって、リハビリの新時代を築く治療法として、注目されている。本稿では、Constraint induced movement therapyを中心に、中枢神経の可塑性と運動療法について述べる。

脳の可塑性のメカニズム
　本講座ですでに解説されているように1)、シナプスの可塑性は、シナプス伝達の可塑性と形態変化にともなうシナプスの接続の可塑性とに大別される。
　シナプス伝達の可塑性には、海馬で研究が盛んな長期増強（LTP：Long-term potentiation）と小脳にみられる長期抑圧（LTD：Long-term depression）がある。シナプス伝達は短期的に変化するため、運動学習や記憶で重要な役割を果たしている。また、シナプスの接続の可塑性には、神経線維の発芽・伸展・新生・消失などがあり、シナプス発芽は脳損傷により誘発される。その他、正常では利用されていない経路がunmaskingされて、機能を回復するメカニズムが知られている。
　これらのシナプス可塑性等によって、再学習relearningや、障害された脳の部位を他の部位が代償する機能系の再構成reorganizationが起こる。

脳の可塑性と運動療法
　脱神経や切断など末梢の変化により、脳の体性感覚や運動の体部位再現（マップ）が変化することが、動物実験で明らかになっている。ヒトにおいても、経頭蓋磁気刺激、あるいは機能的ＭＲＩなどの非侵襲脳画像診断法を用いた研究でエビデンスが増加している。
　切断後の脳の可塑性変化は、Merzenich 2)の有名な研究で最初に報告された。サルの第３指を切断すると、体性感覚野における体部位再現が変化し、第２指と第４指の領域が切断した第３指の領域を占めるように変化する。また、ラットの顔面神経を切断すると、１〜２時間のうちに顔面筋を支配していた運動野の一部の電気刺激によって前肢の運動が誘発される 3)。また、ターニケットによる虚血により上肢を麻痺させると、ターニケットの近位の筋を支配する運動野の領域が、麻痺後数分で拡大し、虚血中止後にもとに戻る 4) 。同様に、上肢切断患者の断端中枢側の筋の支配領域を磁気刺激で検討 5) すると、断端側の筋の運動野の領域は、対側よりも広くなることがわかっている。
　以上は末梢の変化による脳の可塑性であるが、脳損傷後の可塑性変化も確かめられている。サルの運動野だけを冷却すると、体性感覚野の活動の増大により麻痺は起こらない 6)。これは体性感覚野による機能の代行を示している。脳卒中片麻痺患者における検討では、非損傷側の脳に運動マップの再構成がみられる。すなわち、ほぼ完全回復した患側手指の運動において、患側の運動時に同側の運動感覚皮質が活動している 7) ことから、同側の運動経路が回復に関与していると考えられる。一方、手指の運動誘発電位をリハビリ前後で比較した研究8 ) では、損傷側の運動マップも変化することがわかっている。さらに、補足運動野等の関与 9)も報告されている。
　脳損傷後の脳に可塑性があり、機能的再構成が可能だとすれば、それを促進する方法が注目される。この点について、体部位再現の大きさがその部分の使用の度合いによって決まるuse-dependent plasticityが正常脳で示されている。点字読者では 、読字をする指を支配する運動皮質の体部位再現領域が拡大する10)。また、左手指で弦を押さえる弦楽器奏者では、弦を押さえる左第２〜第５指の運動野の体部位再現領域が、右の手指の同領域よりも広い11) 。これらの事実は、身体の特定の部位を使用して運動学習を行うほど、その部位を支配する領域が拡大するような可塑性を脳がもっていることを示している。逆に、使用しないと皮質レベルでその領域が減少する12) ことが、足関節の固定による実験により報告されている。いわゆる、皮質レベルの「廃用」と言える。以上から、正常脳では動作を繰り返すほど、皮質レベルでも可塑性変化を起こすことがわかる。
　それでは、損傷脳ではどうであろうか。損傷脳において、可塑性変化を促進させる運動療法があれば、リハビリの新時代の到来を示すものといえる。以下に、このような治療法として有力な運動療法であるConstraint induced movement therapyについて述べる。

Constraint induced movement therapy
１．背景とメカニズム
　Constraint induced movement therapy（以下CI 療法）13-21,24-30)は、一言でいえば、片麻痺の健側の運動をスリングなどで制限して、患側の運動を誘導しようとする治療法であり、evidenceに基づいた運動療法である。
　歴史的にはTaubら13) のサルによる基礎研究に始まる。サルの片方の前肢の求心路を遮断すると、その肢を使用しなくなる。ところが、数日間健側の前肢の動きを制限すると、求心路遮断側の前肢を長期に渡って使用するように誘導される。しかし、患側肢を使用するように条件付ける訓練だけでは、日常的に患肢を使用するようにはならない。患肢に対して細かく段階的に使用を促すような訓練方法（shapingと呼ばれる）を用いることによって、日常生活での使用が増加することがわかった。
　CI 療法では、患肢が使えないのは運動を抑制するように条件づけられた学習現象（学習による不使用状態learned non-use）である、という考えから、健肢使用の制限と患肢使用の段階的訓練を柱にしている。
　Taubら14) はCI 療法の行動学的なメカニズムを以下のように説明している（図１）。麻痺や脱神経が生じた患肢を使おうとすると、しばしば転倒による痛みや食べられない状態などの悪い結果に終わる。このような失敗は、患肢の使用を抑制する罰punishmentとなる。一方、健肢の使用により、日常は問題なく生活でき、罰となる刺激から遠ざかるため、健肢を使うことが正に強化される。この反応が続くことにより、患肢の動作を決して学ばなくなる。これが学習による不使用状態である。
　この悪循環を断ち切るために、健肢をスリングやグローブなどによって拘束する。健肢の拘束によって、強制的に患肢を使用するようになり、食事、移動、その他のＡＤＬに使用する。これが、患肢を使う正の強化となり、モチベーションが変化、学習された不使用状態から抜け出して、患肢を使用するようになるという。

２．臨床応用
　Wolfら15,16) は、CI 療法をはじめて脳卒中患者に応用した。最初の症例報告では、慢性期の患者で、shapingは行わずに、１週間の健側上肢の拘束のみであった。1989年に脳卒中と脳外傷でCI 療法２週間後における改善とフォローアップ１年後に改善が維持されることを報告した。標準的なプロトコールは、慢性期の脳卒中患者に対して、１０〜１４日間のCI 療法を１日６〜７時間行うものである。日中の９０％はスリングで健側上肢を拘束する。また、対象患者の基準として、患肢のMP関節伸展が10度以上、手関節伸展が20度以上可能な患者という基準が採用されている。この基準を満たすのは、脳卒中片麻痺の20〜25％程度と言われている。Taub17) は（1993年）発症後１年以上経過した慢性期の脳卒中患者にCI療法を行い、治療群にのみ運動機能の改善を認めた。日常生活上の患肢の使用について治療期間の２週間で改善しただけでなく、２年後もさらに向上した。Van der Leeら18) は無作為対象試験を実施し、CI 療法と両手使用を強調した訓練と比較した。その結果、治療終了後１週間後の評価で、CI療法の方が有意に改善を示したのは少数の項目に留まった。CI 療法の急性期の効果について、Dromerickら19) は発症後２週間未満の急性期患者を対象に無作為対照試験を実施し、CI療法が有意に通常の治療よりも上肢機能を改善させることを示した。自然回復が大きく有意差が出にくい急性期においても、有用性が示唆された意義は大きい。その他、発症後４か月以内の亜急性期の効果20) も報告されている。以上、急性期から慢性期に至るまで、ある程度その効果が確かめられているが、大規模な無作為対照試験の実施が、今後の課題であろう。注意すべき点は、対象となる患者の選択であり、上肢各関節から手まで随意運動が出現していることはもちろん、しっかりした家族のサポートや良好な認知機能を有することが重要である21) 。

３．脳の可塑性とCI療法
　脳梗塞後に、熟練を要するような手の訓練を行うと、梗塞周囲の大脳皮質が手の領域として再構成され、機能を回復できる。しかし、手を繰り返し使うだけでは、同領域が肩肘の領域によって占められてしまい、回復しない 22) 。これは、単に手を使う動作ではなく、運動学習をともなう熟練動作の獲得訓練が、脳の可塑性を促進するのに必須であるという動物実験結果と一致している23)。CI療法では、麻痺手にかなりの運動制御を要求するため、大脳皮質の再構成をともなうと考えられ、非侵襲脳機能診断法によってこれを証明できるはずである。
　Liepertら24) は、慢性期の脳卒中患者において、CI療法前後に経頭蓋磁気刺激を施行し手指筋の運動誘発電位を記録した。その結果、10日間のCI療法後に、磁気刺激の閾値は変化しないものの、運動誘発電位の振幅は増大し、運動誘発電位を発生する大脳皮質の領域も拡大した。これは、運動療法によってもたらされた運動依存性の再構成（use-dependent reorganization）であり、回復に関連した可塑性変化を示唆している。
　また、運動関連電位による検討の結果、CI療法直後には出なかった運動関連電位がCI療法後３か月後に患肢と同側の大脳皮質から得られることを報告した25) 。 機能的MRI画像による検討26) では、CI療法後に同側の運動野など広範に活動がみられ、CI療法後にによる可塑性の証拠と報告しているが、データとしては十分ではない。

４．他の疾患への応用
　脳卒中の上肢訓練以外には、脳外傷14) 、脳性麻痺14) 、局所性ジストニア27) 、幻肢痛28) 、失語症29) 、脳卒中による下肢麻痺30) 、脊髄損傷30) に応用されている。
手の局所性ジストニア27)は、過度の手の使用によって、体性感覚皮質の手指の体部位再現領域が重なり合うために起こる。ピアニストの手指のジストニアに対するCI療法では、ジストニア以外の手指をスプリントで固定する。８日以上１日２時間程度のCI療法を繰り返すことにより、５例全例で改善し、３例が音楽活動を再開できたという。
　失語症のCI療法 29)では、通常の言語療法で限界に達した例に対して、２週間以上、平日に３時間以上の訓練が行われた。内容としては、運動障害に対するCI療法をモデルにして、集中訓練、言語によるコミュニケーションへの拘束、言語ゲームの中でのshaping、日常生活上での言語使用の評価の強調などであった。その結果、通常の言語療法より大きな効果が得られた。
　以上、CI療法の応用範囲は広いが、患者の心理に配慮しつつ、管理下の訓練、shapingの方法の工夫などが必要であろう。また、ゴールのない治療とならないよう、長時間集中訓練を短期間行うことで効果が出る方法を考えるべきである。

Feedforward movement therapy
　ここまでの話は大脳皮質レベルの可塑性が中心であったが、なめらかな運動を獲得する上で重要な小脳の可塑性を最大限に生かした治療法Feedforward movement therapy 31) （以下FF療法）を紹介する。FF療法の基本的な考えは、この１５年ほどの間に発達してきた計算論的神経科学Computational Neuroscience 32) に基づいている。
　比較的速い運動を行う場合、フィードバック遅れ時間があるためフィードバック制御では間に合わず、フィードフォワード制御が必要となる。フィードフォワード制御とは、あらかじめ目的とする運動に必要な運動指令を脳内で計算しておき、フィードバック情報に頼ることなく運動を遂行する制御である。この運動指令を計算するためには、中枢神経系内に筋骨格系のダイナミクスに関する入出力情報が前もって存在なければならない。これを『内部モデル』と呼ぶ。内部モデルの情報を利用することにより、軌道に見合った運動指令の計算（逆モデル）や逆に運動指令からの軌道の推定（順モデル）ができる。
　川人33) は、神経回路の理論を応用して以下の随意運動の制御モデルを提案した（図２）。まず連合野から運動野に「意図した軌道」の情報が送られ、運動野から運動指令が脊髄へ伝えられる。実現した運動の情報は、大脳皮質を介するトランスコーチカルループによって運動野にフィードバックされる。このフィードバック回路でも運動は可能だが、上述の理由で、速い滑らかな運動はできない。そこで、小脳外側部-赤核系は、「意図した軌道」と運動指令をモニターし、運動にみあった運動指令を出力する内部モデル（逆モデル）を小脳の可塑性によって形成する。内部モデルはプルキンエ細胞を出力とする小脳のネットワーク内に保持される。プルキンエ細胞には、平行線維入力と登上線維入力の２種類の入力があり、平行線維入力は、「意図した軌道」を表現し、登上線維入力は「意図した軌道」と「実現した軌道」のずれ（誤差信号）を表現している。誤差信号は下オリーブ核から登上線維を通って小脳に伝達され、長期抑圧LTDにともなう可塑性によって、プルキンエ細胞の伝達効率を変化させ、次第に正確な内部モデルが形成される。最終的には「意図した軌道」の情報をもとにそれを実現させる「適切な運動指令」への変換ができるようになる。学習がすすめば速いスムーズな運動がこの回路を用いて可能になる。以上をフィードバック誤差学習といい、運動制御と運動学習を統合した理論である。Imamizuら34) は、機能的MRIにより得られた運動学習中の小脳の活動の変化が、内部モデルを反映する活動領域と、誤差を反映する活動領域に分けられ、内部モデルが小脳外側部に存在することを理論的に証明した。
　筆者ら35) はある程度のスピードと正確さが要求されるフィードフォワード運動を片麻痺上肢の運動訓練に利用する治療法を提唱した（FF療法）。麻痺や痙縮が存在すると、病前と同じ運動指令を出したとしても、全く異なる運動になる。これは、内部モデルを全く新たに構築しなおす必要があることを示している。ところが臨床上は、速い正確な運動を繰り返して内部モデルを再学習するような訓練は行われていない。FF療法は、小脳の可塑性を期待しながら、麻痺によって全く変化してしまった筋骨格系の内部モデルを再構築する療法である。FF療法は感覚障害のない軽度の片麻痺で有効であり、臨床応用のための機器開発が進んでいる。
　FF療法は、慢性期の片麻痺上肢であっても脳の可塑性を利用して回復を促進しようとする点でCI療法と共通している。また、ただ動かすのではなく、正確な運動の学習を行うことで可塑性を最大限に引き出そうとする点も共通している。可塑性を引き出す理論的背景は異なるが、リーチング運動を中心にしたFF療法と、実際に手指を使うCI療法は、相補的に利用できる可能性がある。

おわりに
CI療法やFF療法は、上肢の回復をあきらめていた慢性期の脳卒中患者にとって朗報となる可能性がある一方で、常に、患者の障害全体の中での位置づけをしっかりと定位しながら治療を進める必要がある。脳の可塑性を利用して完全回復をめざす、といった名目で、患者の負担が大きい治療が長期にわたっておこなわれる場合のデメリットや危険性に配慮しながら、先端のneuro-rehabilitationをめざすことが重要である。脳の可塑性といえども、全人的医療の一部の問題であることを忘れないようにしたい。

文　献
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図１　Constraint indeuced movement therapyのメカニズム
神経障害のある上肢の「学習された不使用」の成り立ち（a)、その治療（b）を示す。本文参照。


図２　フィードバック誤差学習（川人32,33)を改変）
フィードフォワードによる運動制御とフィードバック誤差情報による運動学習部分からなる。運動当初は、フィードバックの回路が重要な役割を果たすが、学習が進むにつれて、小脳を介したフィードフォワードの回路が主たる制御を行い、誤差信号は徐々に減少する。